En 1945 publicó su primer libro, “Uno y el universo”, una serie de artículos filosóficos en los que critica la aparente neutralidad moral de la ciencia y alerta sobre los procesos de deshumanización en las sociedades tecnológicas.
En 1948, después de haber llevado los manuscritos de su novela a las editoriales de Buenos Aires y de ser rechazado por todas, publicó en la revista Sur “El túnel”, una novela psicológica narrada en primera persona. Enmarcada en el existencialismo, una corriente filosófica de enorme difusión en la época de posguerra, El túnel recibió críticas entusiastas de Albert Camus, quien lo hizo traducir por Gallimard al francés.
En 1951 se publicó el ensayo “Hombres y engranajes” bajo la editorial Emecé y al año siguiente, en 1952, se estrenó en la Argentina la película de “El túnel”, una producción de Argentina Sono Film, dirigida por León Klimovsky. En 1953, nuevamente bajo la editorial Emecé, editó el ensayo “Heterodoxia”.
En 1955 presentó “El otro rostro del peronismo: Carta abierta a Mario Amadeo”, en donde, sin abdicar de sus antipatías hacia la figura del ex presidente Juan Domingo Perón, efectúa la defensa de Evita y sus seguidores; posición que crearía numerosas críticas de los sectores intelectuales argentinos, que eran mayoritariamente opositores al gobierno derrocado.
En 1961 publicó “Sobre héroes y tumbas”, que ha sido considerada como una de las mejores novelas argentinas del siglo XX. Se trata de una novela que narra la historia de una familia aristocrática argentina en decadencia, intercalada con relato intimista sobre la muerte del General Juan Lavalle, héroe de la Independencia. La novela también incluye el Informe sobre ciegos que a veces se ha publicado como pieza separada, y sobre el cual su hijo, Mario Sabato realizó una película.
En 1971, publicó Claves Políticas y comenzó a colaborar con el periódico La Opinión.
Su siguiente novela, “Abaddón el exterminador” se publicó en 1974; de corte autobiográfico con una estructura narrativa fragmentaria y de argumento apocalíptico en el cual Sabato se incluye a sí mismo como personaje principal y retoma a algunos de los personajes ya aparecidos en Sobre héroes y tumbas.
Por solicitud del presidente Raúl Alfonsín, presidió entre los años de 1983 y 1984 la CONADEP (Comisión Nacional sobre la Desaparición de Personas), cuya investigación, plasmada en el libro Nunca Más, abrió las puertas para el juicio a las juntas militares de la dictadura militar en 1985.
En 1984 recibió el Premio Miguel de Cervantes, máximo galardón literario concedido a los escritores de habla hispana. Fue el segundo escritor argentino en recibir este premio, luego de Jorge Luis Borges en 1979.
